SIRT6 Q8N6T7

NAD依赖性蛋白去酰基化酶sirtuin-6 (EC 2.3.1.-) (NAD依赖性蛋白去乙酰化酶sirtuin-6) (EC 2.3.1.286) (蛋白单ADP核糖基转移酶sirtuin-6) (EC 2.4.2.-) (调节蛋白SIR2同源物6) (hSIRT6) (SIR2样蛋白6)

功能描述

NAD依赖性蛋白去乙酰化酶、去酰化酶和单ADP核糖基转移酶，在DNA损伤修复、端粒维持、代谢稳态、炎症、肿瘤发生和衰老中发挥重要作用 (PubMed:18337721, PubMed:19135889, PubMed:19625767, PubMed:21362626, PubMed:21680843, PubMed:23217706, PubMed:23552949, PubMed:23653361, PubMed:24052263, PubMed:27180906, PubMed:27322069, PubMed:29555651, PubMed:30374165)。根据具体情况，表现出蛋白赖氨酸去乙酰化酶或去脂肪酰化酶（去肉豆蔻酰化酶和去棕榈酰化酶）活性 (PubMed:23552949, PubMed:24052263, PubMed:27322069)。作为一种关键的组蛋白去乙酰化酶，通过催化组蛋白H3在'Lys-9'、'Lys-18'和'Lys-56'位点的去乙酰化（分别为H3K9ac、H3K18ac和H3K56ac），抑制包括NF-kappa-B在内的多种转录因子的靶基因表达 (PubMed:19625767, PubMed:21362626, PubMed:23892288, PubMed:23911928, PubMed:24012758, PubMed:26456828, PubMed:26898756, PubMed:27043296, PubMed:27180906, PubMed:30374165, PubMed:33067423)。通过介导H3K9ac和H3K56ac的去乙酰化，抑制转录延伸，阻止NELFE从染色质释放并导致转录暂停 (By similarity)。通过促进双链断裂（DSB）修复参与DNA修复：作为DSB传感器，识别并结合DSB位点，导致（1）DNA修复蛋白（如SMARCA5/SNF2H）的募集，以及（2）组蛋白H3K9ac和H3K56ac的去乙酰化 (PubMed:23911928, PubMed:31995034, PubMed:32538779)。SIRT6参与DSB修复可能与寿命延长有关 (By similarity)。还通过使非组蛋白（如DDB2和p53/TP53）去乙酰化来促进DNA修复 (PubMed:29474172, PubMed:32789493)。特异性地去乙酰化着丝粒异染色质区的H3K18ac，从而维持着丝粒处的着丝粒异染色质沉默，并防止基因组不稳定和细胞衰老 (PubMed:27043296)。通过催化端粒染色质中组蛋白H3的去乙酰化参与端粒维持，调节端粒位置效应和DNA损伤响应中的端粒运动 (PubMed:18337721, PubMed:19625767, PubMed:21847107)。通过介导H3K9ac的组蛋白去乙酰化，参与胚胎干细胞分化 (PubMed:25915124, PubMed:29555651)。通过调节糖酵解、糖异生、胰岛素分泌和脂质代谢等过程，在代谢中发挥主要作用 (PubMed:24012758, PubMed:26787900)。通过组蛋白去乙酰化酶活性以及作为转录因子HIF1A的辅阻遏物来抑制糖酵解，从而控制多种糖酵解基因的表达 (By similarity)。通过抑制糖酵解具有肿瘤抑制活性，从而抑制Warburg效应 (PubMed:23217706)。还通过介导非组蛋白（如PKM的M2亚型PKM2）的去乙酰化和核输出，调节糖酵解和肿瘤发生 (PubMed:26787900)。通过介导非组蛋白（如FOXO1和KAT2A/GCN5）的去乙酰化，作为糖异生的负调节因子 (PubMed:23142079, PubMed:25009184)。通过催化NCOA2的去乙酰化，诱导PPARA的共激活，在禁食期间促进脂肪酸的β-氧化 (By similarity)。作为棕色脂肪细胞中脂质分解代谢的调节因子，既通过催化组蛋白去乙酰化，也通过催化非组蛋白（如FOXO1）的去乙酰化 (By similarity)。还作为昼夜节律的调节因子，既通过调节参与脂质和碳水化合物代谢的时钟控制基因的表达，也通过催化PER2的去乙酰化 (By similarity)。去脂肪酰化酶活性特别参与蛋白质分泌的调节 (PubMed:23552949, PubMed:24052263, PubMed:27322069, PubMed:28406396)。对长链脂肪酰基具有高活性，并介导靶蛋白（如RRAS2和TNF）的蛋白赖氨酸去肉豆蔻酰化和去棕榈酰化，从而调节其分泌 (PubMed:23552949, PubMed:28406396)。还通过介导PARP1、TRIM28/KAP1或SMARCC2/BAF170的单ADP核糖基化，作为单ADP核糖基转移酶发挥作用 (PubMed:21680843, PubMed:22753495, PubMed:27322069, PubMed:27568560)。单ADP核糖基转移酶活性参与DNA修复、细胞衰老、LINE-1逆转录转座子元件的抑制以及转录调节 (PubMed:21680843, PubMed:22753495, PubMed:27568560)。 {ECO:0000250|UniProtKB:P59941, ECO:0000269|PubMed:18337721, ECO:0000269|PubMed:19135889, ECO:0000269|PubMed:19625767, ECO:0000269|PubMed:21362626, ECO:0000269|PubMed:21680843, ECO:0000269|PubMed:21847107, ECO:0000269|PubMed:22753495, ECO:0000269|PubMed:23142079, ECO:0000269|PubMed:23217706, ECO:0000269|PubMed:23552949, ECO:0000269|PubMed:23653361, ECO:0000269|PubMed:23892288, ECO:0000269|PubMed:23911928, ECO:0000269|PubMed:24012758, ECO:0000269|PubMed:24052263, ECO:0000269|PubMed:25009184, ECO:0000269|PubMed:25915124, ECO:0000269|PubMed:26456828, ECO:0000269|PubMed:26787900, ECO:0000269|PubMed:26898756, ECO:0000269|PubMed:27043296, ECO:0000269|PubMed:27180906, ECO:0000269|PubMed:27322069, ECO:0000269|PubMed:27568560, ECO:0000269|PubMed:28406396, ECO:0000269|PubMed:29474172, ECO:0000269|PubMed:29555651, ECO:0000269|PubMed:30374165, ECO:0000269|PubMed:31995034, ECO:0000269|PubMed:32538779, ECO:0000269|PubMed:32789493, ECO:0000269|PubMed:33067423}.

亚细胞定位

Nucleus