PER2 O15055

昼夜节律蛋白同源物 2 (hPER2) (昼夜节律时钟蛋白PERIOD 2)

功能描述

转录抑制因子，构成生物钟的核心组分。生物钟是一种内部计时系统，通过产生约24小时的基因表达昼夜节律来调节各种生理过程，这些节律转化为代谢和行为节律。该词源于拉丁词根“circa”（大约）和“diem”（天），作为包括代谢、睡眠、体温、血压、内分泌、免疫、心血管和肾功能在内的广泛生理功能的重要调节因子。它由两个主要部分组成：位于大脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，以及存在于几乎每个组织和器官系统中的外周时钟。中枢时钟和外周时钟均可被环境线索重置，这些线索也被称为授时因子（Zeitgebers，德语意为“时间给予者”）。中枢时钟的主要授时因子是光，光被视网膜感知并直接向SCN发出信号。中枢时钟通过神经和激素信号、体温和进食相关线索引导外周时钟，使所有时钟与外部光/暗周期同步。昼夜节律使生物体能够通过调节基因表达，在分子水平上与其环境实现时间稳态，从而每24小时产生一次蛋白表达高峰，以控制特定生理过程相对于太阳日的最活跃时间。核心时钟组分（CLOCK、NPAS2、BMAL1、BMAL2、PER1、PER2、PER3、CRY1和CRY2）的转录和翻译在节律产生中起关键作用，而翻译后修饰（PTMs）造成的延迟对于确定节律的周期（tau）很重要（tau指节律的周期，即一个完整循环的时间长度）。昼夜节律与日/夜周期同步，而超日节律和亚日节律的周期分别短于和长于24小时。昼夜节律的紊乱会导致心血管疾病、癌症、代谢综合征和衰老的病理变化。转录/翻译反馈回路（TTFL）构成了分子生物钟机制的核心。转录因子CLOCK或NPAS2与BMAL1或BMAL2形成反馈回路的正臂，以异二聚体形式发挥作用，并激活启动子中包含E-box元件（5'-CACGTG-3'）的核心时钟基因和时钟控制基因（参与关键代谢过程）的转录。核心时钟基因：作为转录抑制因子的PER1/2/3和CRY1/2构成反馈回路的负臂，并与CLOCK|NPAS2-BMAL1|BMAL2异二聚体相互作用，抑制其活性，从而负向调节自身的表达。该异二聚体还激活核受体NR1D1/2和RORA/B/G，它们形成第二个反馈回路，分别激活和抑制BMAL1的转录。PER1和PER2蛋白以适当的昼夜节律时机将CRY1和CRY2转运入细胞核，但也通过与几类RNA结合蛋白、解旋酶和其他转录抑制因子相互作用，直接参与抑制时钟控制靶基因。PER似乎通过至少三种不同模式调节转录的昼夜节律控制。首先，在新生转录本高峰的尾部直接与CLOCK-BMAL1相互作用，招募包含SIN3-HDAC的复合物，重塑染色质以抑制转录。其次，将H3K9甲基转移酶（如SUV39H1和SUV39H2）带到昼夜节律靶基因（如PER2本身或PER1）的E-box元件处。每种抑制性修饰因子向DNA的招募似乎由大型PER复合物非常精确地按时间编排，去乙酰化酶的作用先于甲基转移酶。此外，大型PER复合物还通过与RNA结合蛋白和解旋酶的相互作用被招募到靶基因的3'终止位点，这可能在转录终止中起作用，从而独立于CLOCK-BMAL1相互作用调节转录。大型PER复合物招募到PER和CRY终止位点处的延伸聚合酶上，抑制了SETX的作用，阻碍了RNA聚合酶II的释放，从而抑制了转录重起始。可能通过与核受体的相互作用将时钟信息传递给代谢途径。作为PPARA的共激活因子和NR1D1的共抑制因子，在核受体靶基因（如BMAL1或G6PC1）的启动子处节律性结合。通过阻断PPARG招募到靶启动子，直接且特异性地抑制PPARG的促脂肪生成活性，从而抑制转录激活。脂肪酸和脂质代谢所必需，也参与循环胰岛素水平的调节。通过调节主动脉中NO和血管舒张前列腺素的产生，在维持心血管功能中发挥重要作用。通过调节VGLUT1表达，控制突触囊泡中谷氨酸的昼夜节律摄取。可能也参与炎症过程的调节。抑制CLOCK-BMAL1诱导的BHLHE40/DEC1和ATF4转录。通过与TIMELESS竞争结合CRY1，负向调节TIMELESS-CRY1复合物的形成。 {ECO:0000250|UniProtKB:O54943}。

组织特异性

Widely expressed. Found in heart, brain, placenta, lung, liver, skeleatal muscle, kidney and pancreas. High levels in skeletal muscle and pancreas. Low levels in lung. Isoform 2 is expressed in keratinocytes (at protein level).

亚细胞定位

[Isoform 1]: Nucleus