NR1H4 Q96RI1

胆汁酸受体 (法尼醇X激活受体) (法尼醇受体 HRR-1) (核受体亚家族1 H组成员4) (视黄醇X受体相互作用蛋白 14) (RXR相互作用蛋白 14)

功能描述

配体激活的转录因子。胆汁酸（BAs）受体，如鹅去氧胆酸（CDCA）、石胆酸、脱氧胆酸（DCA）和异胆酸（ACA）。通过调节参与BA合成、结合和肠肝循环的基因，在BA稳态中发挥重要作用。还调节脂质和葡萄糖稳态并参与先天免疫反应(PubMed:10334992, PubMed:10334993, PubMed:21383957, PubMed:22820415)。FXR-RXR异二聚体主要结合包含两个反向重复的一致序列5'-AGGTCA-3'的法尼醇X受体反应元件（FXREs），其中单体间隔1个核苷酸（IR-1），但也以较低亲和力结合串联重复DR1位点，并可被FXR或RXR特异性配体激活。据推测，结合在紧邻FXREs的核心调节核反应元件（NRE）半位点上的单体核受体（如NR5A2/LRH-1）调节转录活性 (By similarity)。在肝脏中激活辅阻遏蛋白NR0B2的转录，从而间接抑制CYP7A1和CYP8B1（参与BA合成），至少部分涉及组蛋白去甲基化酶KDM1A导致表观基因组抑制，以及SLC10A1/NTCP（参与结合BA的肝脏摄取）。激活阻遏蛋白MAFG（参与BA合成调节）的转录 (By similarity)。通过直接募集组蛋白甲基转移酶CARM1，激活SLC27A5/BACS和BAAT（参与BA结合）、ABCB11/BSEP（参与胆汁盐输出）的转录，以及ABCC2/MRP2（参与结合BA的分泌）和ABCB4（参与小肠中磷脂酰胆碱的分泌）(PubMed:12754200, PubMed:15471871, PubMed:17895379)。通过直接募集组蛋白甲基转移酶CARM1，激活SLC27A5/BACS和BAAT（参与BA结合）、ABCB11/BSEP（参与胆汁盐输出）的转录，以及ABCC2/MRP2（参与结合BA的分泌）和ABCB4（参与小肠中磷脂酰胆碱的分泌）(PubMed:10514450, PubMed:15239098, PubMed:16269519)。在肠道中激活FGF19表达和分泌，导致肝脏CYP7A1抑制(PubMed:12815072, PubMed:19085950)。该功能还涉及肝脏KLB/beta-klotho表达的协调诱导 (By similarity)。调节参与BA解毒的肝脏UGT2B4和SULT2A1的转录；与UGT2B4启动子的结合似乎意味着不依赖RXRA的单体反式激活(PubMed:12806625, PubMed:16946559)。通过激活肝脏NR0B2/SHP介导的SREBF1（参与从头脂肪生成）抑制、PLTP（参与HDL形成）表达、SCARB1（参与HDL肝脏摄取）、APOE、APOC1、APOC4、PPARA（参与脂肪酸β-氧化）、VLDLR和SDC1（参与LDL和IDL残粒的肝脏摄取）的表达，并抑制MTTP（参与VLDL组装）的表达来调节脂质稳态(PubMed:12554753, PubMed:12660231, PubMed:15337761)。增加APOC2（促进参与甘油三酯清除的脂蛋白脂肪酶活性）的表达(PubMed:11579204)。反式抑制APOA1，涉及与NR2A1竞争结合DR1元件的单体竞争(PubMed:11927623, PubMed:21804189)。还通过抑制ANGPTL3和APOC3（均参与抑制脂蛋白脂肪酶）的表达来降低甘油三酯清除(PubMed:12891557)。通过激活NR0B2/SHP介导的相应基因抑制来调节肝脏糖异生，从而参与葡萄糖稳态。调节糖原合成（诱导糖原合酶激酶-3磷酸化）(By similarity)。调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌并参与胰岛素抵抗(PubMed:20447400)。参与肠道先天免疫。在保护远端小肠免受细菌过度生长和维持上皮屏障方面发挥作用(By similarity)。下调包括巨噬细胞和单核细胞在内的多种免疫细胞的炎症细胞因子表达(PubMed:21242261)。介导TLR4诱导的细胞因子表达的反式抑制；该功能似乎需要其SUMO化，并阻止N-CoR核受体辅阻遏蛋白从靶基因（如IL1B和NOS2）上清除(PubMed:19864602)。参与肠道炎症中TLR9介导的保护机制。在肝脏炎症中发挥抗炎作用；提议抑制促炎（但非抗凋亡）NF-kappa-B信号传导(By similarity)。 {ECO:0000250|UniProtKB:Q60641, ECO:0000250|UniProtKB:Q62735, ECO:0000269|PubMed:10334992, ECO:0000269|PubMed:10334993, ECO:0000269|PubMed:10514450, ECO:0000269|PubMed:11579204, ECO:0000269|PubMed:11927623, ECO:0000269|PubMed:12554753, ECO:0000269|PubMed:12660231, ECO:0000269|PubMed:12718892, ECO:0000269|PubMed:12754200, ECO:0000269|PubMed:12806625, ECO:0000269|PubMed:12815072, ECO:0000269|PubMed:12891557, ECO:0000269|PubMed:14684751, ECO:0000269|PubMed:15239098, ECO:0000269|PubMed:15337761, ECO:0000269|PubMed:15471871, ECO:0000269|PubMed:16269519, ECO:0000269|PubMed:16946559, ECO:0000269|PubMed:17895379, ECO:0000269|PubMed:18621523, ECO:0000269|PubMed:19085950, ECO:0000269|PubMed:19410460, ECO:0000269|PubMed:19586769, ECO:0000269|PubMed:19864602, ECO:0000269|PubMed:20447400, ECO:0000269|PubMed:21242261, ECO:0000269|PubMed:21804189, ECO:0000269|PubMed:23928191, ECO:0000305|PubMed:21383957, ECO:0000305|PubMed:22820415}.; FUNCTION: [Isoform 1]: 促进靶基因NR0B2/SHP（可被未结合的CDCA诱导）、SLC51B/OSTB（可被未结合的CDCA和DCA诱导）和FABP6/IBAP的转录激活；对ABCB11/BSEP（可被未结合的CDCA、DCA和ACA诱导）活性较低；不被牛磺酸和甘氨酸酰胺化的CDCA诱导。 {ECO:0000269|PubMed:23928191}.; FUNCTION: [Isoform 2]: 促进靶基因ABCB11/BSEP（可被未结合的CDCA、DCA和ACA诱导）、NR0B2/SHP（可被未结合的CDCA、DCA和ACA诱导）、SLC51B/OSTB（可被未结合的CDCA和DCA诱导）和FABP6/IBAP的转录激活；不被牛磺酸和甘氨酸酰胺化的CDCA诱导。 {ECO:0000269|PubMed:23928191}.; FUNCTION: [Isoform 3]: 促进靶基因NR0B2/SHP（可被未结合的CDCA诱导）、SLC51B/OSTB（可被未结合的CDCA和DCA诱导）和IBAP的转录激活；对ABCB11/BSEP（可被未结合的CDCA、DCA和ACA诱导）活性较低；不被牛磺酸和甘氨酸酰胺化的CDCA诱导。 {ECO:0000269|PubMed:23928191}.; FUNCTION: [Isoform 4]: 促进靶基因ABCB11/BSEP（可被未结合的CDCA、ACA和DCA诱导）、NR0B2/SHP（可被未结合的CDCA、ACA和DCA诱导）、SLC51B/OSTB（可被未结合的CDCA和DCA诱导）和FABP6/IBAP的转录激活；与异构体1至3相比效率最高；不被牛磺酸和甘氨酸酰胺化的CDCA诱导。 {ECO:0000269|PubMed:23928191, ECO:0000269|PubMed:26888176}.

组织特异性

Liver and hepatocyte-related cells express mainly FXRalpha1-type isoforms with isoform 3 and isoform 4 in approximately equal proportions. In intestine and kidney mainly FXRalpha2-type isoforms are expressed with isoform 1 and isoform 2 in approximately equal proportions. Expressed in pancreatic beta cells and macrophages.

亚细胞定位

Nucleus