MTOR P42345

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR (EC 2.7.11.1) (FK506结合蛋白12-雷帕霉素复合体相关蛋白1) (FKBP12-雷帕霉素复合体相关蛋白) (哺乳动物雷帕霉素靶蛋白) (mTOR) (雷帕霉素机制靶蛋白) (雷帕霉素和FKBP12靶蛋白1) (雷帕霉素靶蛋白1) (酪氨酸蛋白激酶mTOR) (EC 2.7.10.2)

功能描述

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是响应激素、生长因子、营养物质、能量和应激信号的细胞代谢、生长和存活的核心调节因子 (PubMed:12087098, PubMed:12150925, PubMed:12150926, PubMed:12231510, PubMed:12718876, PubMed:14651849, PubMed:15268862, PubMed:15467718, PubMed:15545625, PubMed:15718470, PubMed:18497260, PubMed:18762023, PubMed:18925875, PubMed:20516213, PubMed:20537536, PubMed:21659604, PubMed:23429703, PubMed:23429704, PubMed:25799227, PubMed:26018084, PubMed:29150432, PubMed:29236692, PubMed:31112131, PubMed:31601708, PubMed:32561715, PubMed:34519269, PubMed:37751742)。MTOR 直接或间接调节至少 800 种蛋白质的磷酸化 (PubMed:15268862, PubMed:15467718, PubMed:17517883, PubMed:18372248, PubMed:18497260, PubMed:18925875, PubMed:20516213, PubMed:21576368, PubMed:21659604, PubMed:23429704, PubMed:30171069, PubMed:29236692, PubMed:37751742)。作为 2 个结构和功能不同的信号复合物 mTORC1 和 mTORC2（mTOR complex 1 和 2）的一部分发挥作用 (PubMed:15268862, PubMed:15467718, PubMed:18497260, PubMed:18925875, PubMed:20516213, PubMed:21576368, PubMed:21659604, PubMed:23429704, PubMed:29424687, PubMed:29567957, PubMed:35926713)。响应营养物质、生长因子或氨基酸，mTORC1 被募集到溶酶体膜，并通过磷酸化 mRNA 翻译和核糖体合成的关键调节因子来促进蛋白质、脂质和核苷酸的合成 (PubMed:12087098, PubMed:12150925, PubMed:12150926, PubMed:12231510, PubMed:12718876, PubMed:14651849, PubMed:15268862, PubMed:15467718, PubMed:15545625, PubMed:15718470, PubMed:18497260, PubMed:18762023, PubMed:18925875, PubMed:20516213, PubMed:20537536, PubMed:21659604, PubMed:23429703, PubMed:23429704, PubMed:25799227, PubMed:26018084, PubMed:29150432, PubMed:29236692, PubMed:31112131, PubMed:34519269)。这包括磷酸化 EIF4EBP1 并解除其对延伸起始因子 4E (eiF4E) 的抑制 (PubMed:24403073, PubMed:29236692)。此外，磷酸化并激活 RPS6KB1 和 RPS6KB2，它们通过调节其下游靶点的活性来促进蛋白质合成，包括核糖体蛋白 S6、真核翻译起始因子 EIF4B 和翻译起始抑制剂 PDCD4 (PubMed:12087098, PubMed:12150925, PubMed:18925875, PubMed:29150432, PubMed:29236692)。刺激嘧啶生物合成途径，既通过 RPS6KB1 介导的生物合成酶 CAD 的磷酸化进行急性调节，也通过产生 5-磷酸核糖-1-焦磷酸 (PRPP) 的磷酸戊糖途径的转录增强进行延迟调节，PRPP 是合成后期 CAD 的变构激活剂，此功能依赖于 mTORC1 复合物 (PubMed:23429703, PubMed:23429704)。通过磷酸化和抑制 RNA 聚合酶 III 抑制因子 MAF1 来激活 RNA 聚合酶 III 依赖性转录，从而调节核糖体合成 (PubMed:20516213)。通过介导 SERBP1 的磷酸化激活休眠的核糖体，导致 SERBP1 失活并重新激活翻译 (PubMed:36691768)。与蛋白质合成平行，还通过 SREBF1/SREBP1 和 LPIN1 调节脂质合成 (PubMed:23426360)。为了维持能量稳态，mTORC1 可能还通过调节 PPARGC1A 来调节线粒体生物发生 (By similarity)。同时，mTORC1 抑制分解代谢途径：通过磷酸化 ULK1 负向调节自噬 (PubMed:32561715)。在营养充足的情况下，在 'Ser-758' 位点磷酸化 ULK1，破坏其与 AMPK 的相互作用并阻止 ULK1 的激活 (PubMed:32561715)。还通过磷酸化自噬抑制剂 DAP 阻止自噬 (PubMed:20537536)。在营养丰富的条件下，还通过磷酸化 RUBCNL/Pacer 阻止自噬 (PubMed:30704899)。通过介导 AMBRA1 的磷酸化阻止自噬，从而抑制 AMBRA1 介导 ULK1 泛素化以及 AMBRA1 与 PPP2CA 之间相互作用的能力 (PubMed:23524951, PubMed:25438055)。mTORC1 对上游生长因子信号传导施加反馈控制，包括磷酸化和激活 GRB10，一种 INSR 依赖性信号抑制因子 (PubMed:21659604)。在其他潜在靶点中，mTORC1 可能磷酸化 CLIP1 并调节微管 (PubMed:12231510)。mTORC1 复合物在饥饿和氨基酸耗尽时受到抑制 (PubMed:12150925, PubMed:12150926, PubMed:24403073, PubMed:31695197)。非经典 mTORC1 复合物独立于 RHEB 发挥作用，在营养物质存在时特异性介导 MiT/TFE 因子 MITF、TFEB 和 TFE3 的磷酸化，促进它们的胞质滞留和失活 (PubMed:22343943, PubMed:22576015, PubMed:22692423, PubMed:24448649, PubMed:32612235, PubMed:36608670, PubMed:36697823)。在饥饿或溶酶体应激时，mTORC1 的抑制诱导 TFEB 和 TFE3 去磷酸化和核易位，促进其转录因子活性 (PubMed:22343943, PubMed:22576015, PubMed:22692423, PubMed:24448649, PubMed:32612235, PubMed:36608670)。mTORC1 复合物通过促进 GSDMD 寡聚化调节巨噬细胞的细胞焦亡 (PubMed:34289345)。MTOR 磷酸化 RPTOR，进而抑制 mTORC1 (By similarity)。作为 mTORC2 复合物的一部分，MTOR 将来自生长因子的信号传递给涉及增殖、细胞骨架组织、脂肪生成和合成代谢输出的途径 (PubMed:15268862, PubMed:15467718, PubMed:24670654, PubMed:29424687, PubMed:29567957, PubMed:35926713)。响应生长因子，mTORC2 磷酸化并激活 AGC 蛋白激酶家族成员，包括 AKT (AKT1, AKT2 和 AKT3)、PKC (PRKCA, PRKCB 和 PRKCE) 和 SGK1 (PubMed:15268862, PubMed:15467718, PubMed:21376236, PubMed:24670654, PubMed:29424687, PubMed:29567957, PubMed:35926713)。与 mTORC1 相反，mTORC2 对营养物质不敏感 (PubMed:15467718)。mTORC2 在 AKT1 激活中起关键作用，根据具体情况介导不同位点的磷酸化，例如 'Thr-450'、'Ser-473'、'Ser-477' 或 'Thr-479'，促进 PDPK1/PDK1 对 AKT1 激活环 'Thr-308' 位点的磷酸化，这是完全激活的先决条件 (PubMed:15718470, PubMed:21376236, PubMed:24670654, PubMed:29424687, PubMed:29567957)。mTORC2 还调节 SGK1 在 'Ser-422' 位点的磷酸化 (PubMed:18925875)。mTORC2 可能通过磷酸化 PRKCA、PXN 和激活 Rho 型鸟嘌呤核苷酸交换因子 RHOA 和 RAC1A 或 RAC1B 来调节肌动蛋白细胞骨架 (PubMed:15268862)。mTORC2 复合物还磷酸化参与胰岛素信号传导的各种蛋白质，例如 FBXW8 和 I

组织特异性

Expressed in numerous tissues, with highest levels in testis.

亚细胞定位

Lysosome membrane