CRY1 Q16526

隐花色素-1

功能描述

转录抑制因子，构成生物钟的核心组分。生物钟是一种内部计时系统，通过产生约24小时的基因表达昼夜节律来调节各种生理过程，这些节律转化为代谢和行为节律。该词源于拉丁词根“circa”（大约）和“diem”（天），作为包括代谢、睡眠、体温、血压、内分泌、免疫、心血管和肾功能在内的一系列生理功能的重要调节因子。它由两个主要部分组成：位于大脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，以及存在于几乎每个组织和器官系统中的外周时钟。中枢时钟和外周时钟均可被环境线索重置，这些线索也被称为授时因子（Zeitgebers，德语意为“时间给予者”）。中枢时钟的主要授时因子是光，光被视网膜感知并直接向SCN发出信号。中枢时钟通过神经和激素信号、体温和进食相关线索引导外周时钟，使所有时钟与外部光/暗周期同步。昼夜节律使生物体能够通过调节基因表达，在分子水平上与其环境实现时间稳态，从而每24小时产生一次蛋白表达高峰，以控制特定生理过程相对于太阳日的最活跃时间。核心时钟组分（CLOCK、NPAS2、BMAL1、BMAL2、PER1、PER2、PER3、CRY1和CRY2）的转录和翻译在节律产生中起关键作用，而翻译后修饰（PTMs）造成的延迟对于确定节律的周期（tau）很重要（tau指节律的周期，即一个完整循环的时间长度）。昼夜节律与日/夜周期同步，而超日节律和次日节律的周期分别短于和长于24小时。昼夜节律的紊乱会导致心血管疾病、癌症、代谢综合征和衰老的病理变化。转录/翻译反馈回路（TTFL）构成了分子生物钟机制的核心。转录因子CLOCK或NPAS2与BMAL1或BMAL2形成反馈回路的正臂，以异二聚体形式发挥作用，并激活启动子中包含E-box元件（5'-CACGTG-3'）的核心时钟基因和时钟控制基因（参与关键代谢过程）的转录。核心时钟基因：PER1/2/3和CRY1/2作为转录抑制因子形成反馈回路的负臂，并与CLOCK|NPAS2-BMAL1|BMAL2异二聚体相互作用，抑制其活性，从而负向调节自身的表达。该异二聚体还激活核受体NR1D1/2和RORA/B/G，它们形成第二个反馈回路，分别激活和抑制BMAL1的转录。CRY1和CRY2功能冗余，但在定义SCN生物钟的步速及其昼夜转录输出方面至少具有差异性和选择性贡献。在小脑和肝脏中是比CRY2更强的转录抑制因子，尽管在延长SCN振荡器周期方面更有效。另一方面，CRY2似乎通过拮抗CRY1的作用，在调节SCN昼夜节律周期中起关键作用。与CRY2一起，对于昼夜节律的产生是可有可无的，但对于节律同步的细胞间网络的发育是必需的。能够将生物钟核心蛋白（如PER蛋白）转运到细胞核。不依赖PER蛋白与CLOCK-BMAL1相互作用，并发现于CLOCK-BMAL1结合位点，表明CRY可能充当分子看门人，维持CLOCK-BMAL1处于预备受抑状态，直到转录激活的适当时机。抑制CLOCK-BMAL1诱导的BHLHE40/DEC1转录。抑制CLOCK-BMAL1诱导的ATF4、MTA1、KLF10和NAMPT转录（通过相似性）。可能通过与HDAC1和HDAC2协作，经组蛋白去乙酰化抑制昼夜节律靶基因的表达。介导ATR的时钟控制激活并调节ATR介导的DNA损伤检查点。在肝脏中，通过结合膜偶联G蛋白并阻断胰高血糖素介导的细胞内cAMP浓度升高和CREB1磷酸化，介导cAMP信号传导和糖异生的昼夜节律调节。通过降低核内FOXO1水平抑制肝脏糖异生，从而下调糖异生基因表达（通过相似性）。除了在维持生物钟中的作用外，还参与其他过程的调节。通过结合糖皮质激素反应元件（GREs）抑制糖皮质激素受体NR3C1/GR诱导的转录活性。在调节葡萄糖和脂质代谢中起关键作用，部分通过调节参与这些途径的基因（如LEP或ACSL4）的转录（通过相似性）。抑制骨骼肌中的PPARD及其靶基因并限制运动能力（通过相似性）。在视网膜昼夜节律的产生中起重要作用（通过相似性）。抑制NR1I2的转录活性（通过相似性）。 {ECO:0000250|UniProtKB:P97784, ECO:0000269|PubMed:10531061, ECO:0000269|PubMed:14672706, ECO:0000269|PubMed:22170608, ECO:0000269|PubMed:23133559, ECO:0000269|PubMed:28388406}。

亚细胞定位

Cytoplasm. Nucleus