CLOCK O15516

昼夜节律运动输出周期蛋白kaput (hCLOCK) (EC 2.3.1.48) (E类碱性螺旋-环-螺旋蛋白8) (bHLHe8)

功能描述

转录激活因子，构成生物钟的核心组分。生物钟是一种内部计时系统，通过产生约24小时的基因表达昼夜节律来调节各种生理过程，这些节律转化为代谢和行为节律。该词源于拉丁词根“circa”（大约）和“diem”（天），作为包括代谢、睡眠、体温、血压、内分泌、免疫、心血管和肾功能在内的广泛生理功能的重要调节因子。它由两个主要部分组成：位于大脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，以及存在于几乎每个组织和器官系统中的外周时钟。中枢时钟和外周时钟均可被环境线索重置，这些线索也被称为授时因子（Zeitgebers，德语意为“时间给予者”）。中枢时钟的主要授时因子是光，它被视网膜感知并直接向SCN发出信号。中枢时钟通过神经和激素信号、体温和进食相关线索引导外周时钟，使所有时钟与外部光/暗周期同步。昼夜节律使生物体能够在分子水平上通过调节基因表达与其环境实现时间稳态，每24小时产生一次protein表达高峰，以控制特定生理过程相对于太阳日的最活跃时间。核心时钟组分（CLOCK、NPAS2、BMAL1、BMAL2、PER1、PER2、PER3、CRY1和CRY2）的转录和翻译在节律产生中起关键作用，而翻译后修饰（PTMs）造成的延迟对于确定节律的周期（tau）很重要（tau指节律的周期，即一个完整周期的时间长度）。昼夜节律与日/夜周期同步，而超日节律和亚日节律的周期分别短于和长于24小时。昼夜节律的紊乱会导致心血管疾病、癌症、代谢综合征和衰老的病理变化。转录/翻译反馈回路（TTFL）构成了分子生物钟机制的核心。转录因子CLOCK或NPAS2与BMAL1或BMAL2形成反馈回路的正臂，以异二聚体形式发挥作用，并激活启动子中包含E-box元件（5'-CACGTG-3'）的核心时钟基因和时钟控制基因（参与关键代谢过程）的转录。核心时钟基因：PER1/2/3和CRY1/2作为转录抑制因子形成反馈回路的负臂，与CLOCK|NPAS2-BMAL1|BMAL2异二聚体相互作用抑制其活性，从而负向调节其自身的表达。该异二聚体还激活核受体NR1D1/2和RORA/B/G，它们形成第二个反馈回路，分别激活和抑制BMAL1的转录。调节ICAM1、VCAM1、CCL2、THPO和MPL的昼夜节律表达，并作为NF-kappaB反式激活潜能的增强子。在睡眠的稳态调节中起重要作用。CLOCK-BMAL1异二聚体调节SERPINE1/PAI1、VWF、B3、CCRN4L/NOC、NAMPT、DBP、MYOD1、PPARGC1A、PPARGC1B、SIRT1、GYS2、F7、NGFR、GNRHR、BHLHE40/DEC1、ATF4、MTA1、KLF10的昼夜节律表达，以及参与葡萄糖和脂质代谢的基因。促进节律性染色质开放，调节其他转录因子的DNA可及性。CLOCK-BMAL2异二聚体激活SERPINE1/PAI1和BHLHE40/DEC1的转录。CLOCK-BMAL1异二聚体的首选结合基序是5'-CACGTGA-3'，其中包含位于经典6核苷酸E-box序列3'端的侧翼腺嘌呤核苷酸（PubMed:23229515）。CLOCK特异性结合半位点5'-CAC-3'，而BMAL1结合半位点5'-GTGA-3'（PubMed:23229515）。CLOCK-BMAL1异二聚体还识别非经典E-box基序5'-AACGTGA-3'和5'-CATGTGA-3'（PubMed:23229515）。CLOCK具有内在乙酰转移酶活性，通过乙酰化组蛋白和非组蛋白（包括其自身搭档BMAL1）实现昼夜染色质重塑。通过乙酰化位于铰链区的多个赖氨酸残基，减少NR3C1/GR与糖皮质激素反应元件（GREs）的结合，从而抑制糖皮质激素受体NR3C1/GR诱导的转录活性（PubMed:21980503）。在昼夜节律控制中，CLOCK的乙酰转移酶活性与其转录活性同等重要。以昼夜节律方式乙酰化代谢酶IMPDH2和NDUFA9。在BMAL1促进下，节律性地相互作用并乙酰化精氨基琥珀酸合酶1（ASS1），导致ASS1的酶活性抑制以及精氨酸生物合成和随后的尿素生成的昼夜节律振荡（PubMed:28985504）。通过转录激活ATP1B1驱动血压的昼夜节律（By similarity）。 {ECO:0000250|UniProtKB:O08785, ECO:0000269|PubMed:14645221, ECO:0000269|PubMed:18587630, ECO:0000269|PubMed:21659603, ECO:0000269|PubMed:21980503, ECO:0000269|PubMed:22284746, ECO:0000269|PubMed:23229515, ECO:0000269|PubMed:23785138, ECO:0000269|PubMed:24005054, ECO:0000269|PubMed:28985504}.

组织特异性

Hair follicles (at protein level). Expressed in all tissues examined including spleen, thymus, prostate, testis, ovary, small intestine, colon, leukocytes, heart, brain, placenta, lung, liver, skeletal muscle, kidney and pancreas. Highest levels in testis and skeletal muscle. Low levels in thymus, lung and liver. Expressed in all brain regions with highest levels in cerebellum. Highly expressed in the suprachiasmatic nucleus (SCN).

亚细胞定位

Nucleus