CGAS Q8N884

环GMP-AMP合酶 (cGAMP合酶) (cGAS) (h-cGAS) (EC 2.7.7.86) (2'3'-cGAMP合酶) (含Mab-21结构域蛋白1)

功能描述

核苷酸转移酶，催化ATP和GTP形成环GMP-AMP (2',3'-cGAMP)，在先天免疫中发挥关键作用 (PubMed:21478870, PubMed:23258413, PubMed:23707061, PubMed:23707065, PubMed:23722159, PubMed:24077100, PubMed:24116191, PubMed:24462292, PubMed:25131990, PubMed:26300263, PubMed:29976794, PubMed:30799039, PubMed:31142647, PubMed:32814054, PubMed:33273464, PubMed:33542149, PubMed:37217469, PubMed:37802025)。催化过程涉及在GpA步骤形成2',5'磷酸二酯键以及在ApG步骤形成3',5'磷酸二酯键，产生c[G(2',5')pA(3',5')p] (PubMed:28214358, PubMed:28363908)。作为关键的DNA传感器发挥作用：直接结合双链DNA (dsDNA)，诱导液滴状结构的形成，CGAS在其中被激活，导致2',3'-cGAMP的合成，这是一种结合并激活STING1的第二信使，从而触发I型干扰素的产生 (PubMed:28314590, PubMed:28363908, PubMed:29976794, PubMed:32817552, PubMed:33230297, PubMed:33606975, PubMed:35322803, PubMed:35438208, PubMed:35460603, PubMed:35503863)。优先识别并结合最小长度为40 bp的弯曲长链dsDNA (PubMed:30007416)。作为关键的外源DNA传感器发挥作用，细胞质中双链DNA (dsDNA) 的存在是触发免疫反应的危险信号 (PubMed:28363908)。通过感知细胞质中来自DNA病毒的dsDNA的存在而具有抗病毒活性 (PubMed:28363908, PubMed:35613581)。还通过检测细胞质中反转录DNA的存在，作为逆转录病毒（如HIV-2）感染的先天免疫传感器 (PubMed:23929945, PubMed:24269171, PubMed:30270045, PubMed:32852081)。相比之下，HIV-1很难被CGAS感知，因为其衣壳将病毒DNA隐藏起来免受CGAS检测 (PubMed:24269171, PubMed:30270045, PubMed:32852081)。细胞质中逆转录病毒反转录DNA的检测可能是间接的，并通过与PQBP1的相互作用介导，PQBP1直接结合逆转录病毒的反转录DNA (PubMed:26046437)。还检测细菌（如结核分枝杆菌）DNA的存在 (PubMed:26048138)。2',3'-cGAMP可以通过间隙连接从产生细胞转移到邻近细胞，导致促进STING1激活并将免疫反应传递给连接的细胞 (PubMed:24077100, PubMed:31992625)。2',3'-cGAMP还可以通过包装在病毒颗粒内在细胞间转移，以不依赖cGAS但依赖STING1的方式促进新感染细胞中的IFN诱导 (PubMed:26229115)。还感知吞噬作用后转移到细胞质的中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs) 的存在，导致2',3'-cGAMP的合成 (PubMed:33688080)。除了外源DNA，还可以被内源性核DNA或线粒体DNA激活 (PubMed:28738408, PubMed:28759889, PubMed:31299200, PubMed:33031745, PubMed:33230297)。当自身DNA在细胞应激期间（如线粒体应激、导致严重COVID-19疾病的SARS-CoV-2感染、DNA损伤、有丝分裂停滞或衰老）泄漏到细胞质中，或以细胞质微核的形式存在时，CGAS被激活，导致无菌性炎症状态 (PubMed:28738408, PubMed:28759889, PubMed:31299200, PubMed:33031745, PubMed:33230297, PubMed:35045565)。通过结合存在于衰老细胞中的细胞质染色质片段发挥细胞衰老调节因子的作用，导致通过STING1触发I型干扰素产生并促进细胞衰老 (By similarity)。还参与针对基因组不稳定性和双链DNA断裂的炎症反应：通过定位于基因组不稳定产生的微核发挥作用 (PubMed:28738408, PubMed:28759889)。微核常见于癌细胞中，由染色质及其自身的核膜组成：在微核包膜破裂（这是一个与染色体碎裂相关的过程）后，CGAS结合暴露于细胞质的自身DNA，导致2',3'-cGAMP合成及随后的STING1激活和I型干扰素产生 (PubMed:28738408, PubMed:28759889)。在对长时间有丝分裂停滞的反应中被激活，促进有丝分裂细胞死亡 (PubMed:31299200)。然而，在健康细胞中，即使在其直接暴露于自身DNA的细胞事件（如细胞分裂）中，CGAS也保持非活性状态，此时cGAS在核膜破裂后直接与染色质结合，或以结合染色质的分裂后持久核cGAS库形式存在 (PubMed:31299200, PubMed:33542149)。核CGAS通过直接与核小体相互作用而被染色质失活，这阻止了CGAS与DNA结合，从而防止CGAS诱导的自身免疫 (PubMed:31299200, PubMed:32911482, PubMed:32912999, PubMed:33051594, PubMed:33542149)。还作为DNA损伤反应中DNA修复的抑制因子发挥作用：通过与PARP1相互作用抑制同源重组修复，CGAS-PARP1相互作用导致阻碍PARP1-TIMELESS复合物的形成 (PubMed:30356214, PubMed:31544964)。除了DNA，还感知翻译应激：作为对翻译应激的反应，转移到细胞质并与碰撞的核糖体结合，促进其激活并触发I型干扰素产生 (PubMed:34111399)。与其他哺乳动物相比，人类CGAS显示出物种特异性的DNA识别机制并产生较少的2',3'-cGAMP，从而允许对病原体进行更精细的调节反应 (PubMed:30007416)。 {ECO:0000250|UniProtKB:Q8C6L5, ECO:0000269|PubMed:21478870, ECO:0000269|PubMed:23258413, ECO:0000269|PubMed:23707061, ECO:0000269|PubMed:23707065, ECO:0000269|PubMed:23722159, ECO:0000269|PubMed:23929945, ECO:0000269|PubMed:24077100, ECO:0000269|PubMed:24116191, ECO:0000269|PubMed:24269171, ECO:0000269|PubMed:24462292, ECO:0000269|PubMed:25131990, ECO:0000269|PubMed:26046437, ECO:0000269|PubMed:26048138, ECO:0000269|PubMed:26229115, ECO:0000269|PubMed:26300263, ECO:0000269|PubMed:28214358, ECO:0000269|PubMed:28314590, ECO:0000269|PubMed:28363908, ECO:0000269|PubMed:28738408, ECO:0000269|PubMed:28759889, ECO:0000269|PubMed:29976794, ECO:0000269|PubMed:30007416, ECO:0000269|PubMed:30270045, ECO:0000269|PubMed:30356214, ECO:0000269|PubMed:30799039, ECO:0000269|PubMed:31142647, ECO:0000269|PubMed:31299200, ECO:0000269|PubMed:31544964, ECO:0000269|PubMed:31992625, ECO:0000269|PubMed:32814054, ECO:0000269|PubMed:32817552, ECO:0000269|PubMed:32852081, ECO:0000269|PubMed:32911482, ECO:0000269|PubMed:32912999, ECO:0000269|PubMed:33031745, ECO:0000269|PubMed:33051594, ECO:0000269|PubMed:33230297, ECO:0000269|PubMed:33273464, ECO:0000269|PubMed:33542149, ECO:0000

组织特异性

Expressed in the monocytic cell line THP1.

亚细胞定位

Nucleus