RNF8 O76064

E3泛素蛋白连接酶RNF8 (hRNF8) (EC 2.3.2.27) (环指蛋白8) (RING型E3泛素转移酶RNF8)

功能描述

E3泛素-protein连接酶，通过2种不同的作用在DNA损伤信号传导中发挥关键作用：通过介导组蛋白H2A和H2AX的'Lys-63'连接泛素化并促进DNA修复蛋白在双链断裂（DSBs）位点的募集，以及通过催化'Lys-48'连接泛素化以从DNA损伤位点去除靶蛋白。在DNA DSBs之后，它被ATM磷酸化的MDC1募集到损伤位点，并催化组蛋白H2A和H2AX的'Lys-63'连接泛素化，从而促进TP53BP1和BRCA1电离辐射诱导焦点（IRIF）的形成（PubMed:18001824, PubMed:18006705）。还控制UIMC1-BRCC3 (RAP80-BRCC36)和PAXIP1/PTIP在DNA损伤位点的募集（PubMed:18077395, PubMed:19202061）。通过催化NBN的'Lys-6'连接泛素化，促进NBN在DNA损伤位点的募集（PubMed:23115235）。也被募集到DNA链间交联（ICLs）位点并催化组蛋白H2A和H2AX的'Lys-63'连接泛素化，导致FAAP20/C1orf86和范可尼贫血（FA）复合物的募集，随后进行链间交联修复。H2A泛素化还介导顺式中DSBs侧翼区域的ATM依赖性转录沉默，这是一种避免转录和修复中间体之间碰撞的机制。通过与特定的泛素结合酶UBE2N/UBC13相互作用，促进'Lys-63'连接的多泛素链的形成，并泛素化非组蛋白底物，如PCNA。在'Lys-63'位点多泛素化的底物通常不被靶向降解。还通过与泛素结合酶UBE2L6/UBCH8相互作用催化'Lys-48'连接的多泛素链的形成，导致底物蛋白如CHEK2、JMJD2A/KDM4A和KU80/XRCC5的降解：目前尚不清楚对'Lys-48'与'Lys-63'连接泛素化的偏好是如何调节的，但这可能是由于RNF8与特定E2特异性连接酶相互作用的能力。例如，与磷酸化的HERC2相互作用促进RNF8与UBE2N/UBC13的结合，并有利于'Lys-63'连接泛素链的特异性形成。通过促进KU80/XRCC5的'Lys-48'连接泛素化和降解，促进非同源末端连接（NHEJ）。在DNA损伤后，与RNF168协作介导JMJD2A/KDM4A的泛素化和降解，导致H4K20me2标记的暴露并促进TP53BP1在DNA损伤位点的募集（PubMed:11322894, PubMed:14981089, PubMed:17724460, PubMed:18001825, PubMed:18337245, PubMed:18948756, PubMed:19015238, PubMed:19124460, PubMed:19203578, PubMed:19203579, PubMed:20550933, PubMed:21558560, PubMed:21857671, PubMed:21911360, PubMed:22266820, PubMed:22373579, PubMed:22531782, PubMed:22705371, PubMed:22980979）。在DNA损伤后，介导POLD4/p12（DNA聚合酶delta的一个亚基）的泛素化和降解。在缺乏POLD4的情况下，DNA聚合酶delta复合物表现出更高的校对活性（PubMed:23233665）。除了在损伤信号传导中的功能外，还通过介导广泛的染色质解凝缩在高级染色质结构中发挥作用。参与ATM的激活，通过促进组蛋白H2B泛素化，间接触发组蛋白H4 'Lys-16'乙酰化（H4K16ac），建立一个促进ATM激酶有效激活的染色质环境。在睾丸中是必需的，在精子发生过程中它在组蛋白替换中发挥作用。在未加帽的端粒处，通过诱导H2A泛素化和TP53BP1募集促进去保护染色体末端的连接，表明在端粒危机的情况下，它可能通过加剧端粒诱导的基因组不稳定性来促进癌症发展。在缺乏BRCA1和TP53BP1的情况下，促进RAD51在DNA DSBs处的组装。也通过其在DSBs修复调节中的作用参与免疫系统的类别转换重组（PubMed:22865450）。可能在纺锤体检查点激活后正确退出有丝分裂时是必需的，并可能调节胞质分裂。可能在调节RXRA介导的转录活性中发挥作用。不参与UBE2E2对RXRA的泛素化（PubMed:11322894, PubMed:14981089, PubMed:17724460, PubMed:18001825, PubMed:18337245, PubMed:18948756, PubMed:19015238, PubMed:19124460, PubMed:19203578, PubMed:19203579, PubMed:20550933, PubMed:21558560, PubMed:21857671, PubMed:21911360, PubMed:22266820, PubMed:22373579, PubMed:22531782, PubMed:22705371, PubMed:22980979）。 {ECO:0000269|PubMed:11322894, ECO:0000269|PubMed:14981089, ECO:0000269|PubMed:17724460, ECO:0000269|PubMed:18001824, ECO:0000269|PubMed:18001825, ECO:0000269|PubMed:18006705, ECO:0000269|PubMed:18077395, ECO:0000269|PubMed:18337245, ECO:0000269|PubMed:18948756, ECO:0000269|PubMed:19015238, ECO:0000269|PubMed:19124460, ECO:0000269|PubMed:19202061, ECO:0000269|PubMed:19203578, ECO:0000269|PubMed:19203579, ECO:0000269|PubMed:20550933, ECO:0000269|PubMed:21558560, ECO:0000269|PubMed:21857671, ECO:0000269|PubMed:21911360, ECO:0000269|PubMed:22266820, ECO:0000269|PubMed:22373579, ECO:0000269|PubMed:22531782, ECO:0000269|PubMed:22705371, ECO:0000269|PubMed:22865450, ECO:0000269|PubMed:22980979, ECO:0000269|PubMed:23115235, ECO:0000269|PubMed:23233665}.

组织特异性

Ubiquitous. In fetal tissues, highest expression in brain, thymus and liver. In adult tissues, highest levels in brain and testis, lowest levels in peripheral blood cells.

亚细胞定位

Nucleus