PRKN O60260

E3泛素-蛋白连接酶parkin (Parkin) (EC 2.3.2.31) (Parkin RBR E3泛素-蛋白连接酶) (青少年帕金森病蛋白2) (帕金森病蛋白2)

功能描述

在多蛋白E3泛素连接酶复合物中发挥作用，催化泛素部分共价附着到底物蛋白上 (PubMed:10888878, PubMed:10973942, PubMed:11431533, PubMed:12150907, PubMed:12628165, PubMed:15105460, PubMed:16135753, PubMed:21376232, PubMed:21532592, PubMed:22396657, PubMed:23620051, PubMed:23754282, PubMed:24660806, PubMed:24751536, PubMed:29311685, PubMed:32047033)。底物包括SYT11和VDAC1 (PubMed:29311685, PubMed:32047033)。其他底物包括BCL2、CCNE1、GPR37、RHOT1/MIRO1、MFN1、MFN2、STUB1、SNCAIP、SEPTIN5、TOMM20、USP30、ZNF746、MIRO1和AIMP2 (PubMed:10888878, PubMed:10973942, PubMed:11431533, PubMed:12150907, PubMed:12628165, PubMed:15105460, PubMed:16135753, PubMed:21376232, PubMed:21532592, PubMed:22396657, PubMed:23620051, PubMed:23754282, PubMed:24660806, PubMed:24751536)。根据具体情况，介导底物的单泛素化以及'Lys-6'、'Lys-11'、'Lys-48'连接和'Lys-63'连接的多泛素化 (PubMed:19229105, PubMed:20889974, PubMed:25474007, PubMed:25621951, PubMed:32047033)。通过介导错误折叠蛋白（如PARK7）的'Lys-63'连接的多泛素化，参与异常折叠或受损蛋白的清除和/或解毒：'Lys-63'连接的多泛素化错误折叠蛋白随后被HDAC6识别，导致其被募集到聚集体中，随后被降解 (PubMed:17846173, PubMed:19229105)。介导SNCAIP的22 kDa O-连接糖基化同工型的'Lys-63'连接的多泛素化，可能在路易小体形成中发挥作用 (PubMed:11431533, PubMed:11590439, PubMed:15105460, PubMed:15728840, PubMed:19229105)。介导BCL2的单泛素化，从而作为自噬的正调节因子 (PubMed:20889974)。通过在PINK1下游协调线粒体质量控制机制，清除和替换功能失调的线粒体组分，从而在细胞应激期间防止线粒体功能障碍 (PubMed:11439185, PubMed:18957282, PubMed:19029340, PubMed:19966284, PubMed:21376232, PubMed:22082830, PubMed:22396657, PubMed:23620051, PubMed:23933751, PubMed:24660806, PubMed:24784582, PubMed:24896179, PubMed:25474007, PubMed:25527291, PubMed:32047033)。根据线粒体损伤和/或功能障碍的严重程度，其活性范围从防止细胞凋亡和刺激线粒体生物发生，到调节线粒体动力学以及通过线粒体自噬清除严重受损的线粒体 (PubMed:11439185, PubMed:19029340, PubMed:19801972, PubMed:19966284, PubMed:21376232, PubMed:22082830, PubMed:22396657, PubMed:23620051, PubMed:23685073, PubMed:23933751, PubMed:24896179, PubMed:25527291, PubMed:32047033, PubMed:33499712)。激活并募集到受损/功能失调线粒体的外膜（OMM）需要PINK1介导的PRKN和泛素的磷酸化 (PubMed:24660806, PubMed:24784582, PubMed:25474007, PubMed:25527291)。线粒体受损后，与PINK1一起发挥作用，通过分别诱导VDAC1的多泛素化或单泛素化，在线粒体自噬或防止细胞凋亡之间做出决定；VDAC1的多泛素化促进线粒体自噬，而VDAC1的单泛素化减少线粒体钙内流，最终抑制细胞凋亡 (PubMed:27534820, PubMed:32047033)。当细胞应激导致不可逆的线粒体损伤时，通过促进线粒体蛋白（如TOMM20、RHOT1/MIRO1、MFN1和USP30）的泛素化，促进功能失调的去极化线粒体的自噬降解（线粒体自噬） (PubMed:19029340, PubMed:19966284, PubMed:21753002, PubMed:22396657, PubMed:23620051, PubMed:23685073, PubMed:23933751, PubMed:24896179, PubMed:25527291)。优先组装'Lys-6'-、'Lys-11'-和'Lys-63'-连接的多泛素链，导致线粒体自噬 (PubMed:25621951, PubMed:32047033)。PINK1-PRKN通路还通过PINK1介导的磷酸化促进受损线粒体的分裂，从而促进PRKN依赖的参与分裂的线粒体蛋白（如MFN2）的降解 (PubMed:23620051)。这防止了不健康线粒体与线粒体网络的重新融合，或启动线粒体断裂，便于其随后被自噬体吞噬 (PubMed:23620051)。通过MIRO1和MIRO2的泛素化及随后的降解来调节受损线粒体的运动；在运动神经元中，这可能抑制沿轴突的线粒体细胞内顺行运输，这大概增加了线粒体在胞体进行线粒体自噬的机会 (PubMed:22396657)。通过转录抑制因子ZNF746/PARIS的'Lys-48'-连接的多泛素化参与线粒体生物发生，导致其随后的蛋白酶体降解并允许转录因子PPARGC1A的激活 (PubMed:21376232)。限制活性氧（ROS）的产生 (PubMed:18541373)。在神经元细胞凋亡过程中调节cyclin-E (PubMed:12628165)。与CHPF同工型2协作，可能增强细胞活力并保护细胞免受氧化应激 (PubMed:22082830)。独立于其泛素连接酶活性，通过转录抑制p53/TP53来保护细胞免于凋亡 (PubMed:19801972)。可能保护神经元免受α-突触核蛋白毒性、蛋白酶体功能障碍、GPR37积累和红藻氨酸诱导的兴奋性毒性 (PubMed:11439185)。可能在控制突触前末端的神经递质运输和钙依赖性胞吐作用中发挥作用。可能代表一种肿瘤抑制基因 (PubMed:12719539)。 {ECO:0000269|PubMed:10888878, ECO:0000269|PubMed:10973942, ECO:0000269|PubMed:11431533, ECO:0000269|PubMed:11439185, ECO:0000269|PubMed:11590439, ECO:0000269|PubMed:12150907, ECO:0000269|PubMed:12628165, ECO:0000269|PubMed:12719539, ECO:0000269|PubMed:15105460, ECO:0000269|PubMed:15728840, ECO:0000269|PubMed:16135753, ECO:0000269|PubMed:17846173, ECO:0000269|PubMed:18541373, ECO:0000269|PubMed:18957282, ECO:0000269|PubMed:19029340, ECO:0000269|PubMed:19229105, ECO:0000269|PubMed:19801972, ECO:0000269|PubMed:19966284, ECO:0000269|PubMed:20889974, ECO:0000269|PubMed:21376232, ECO:0000269|PubMed:21532592, ECO:0000269|PubMed:21753002, ECO:0000269|PubMed:22082830, ECO:0000269|PubMed:22396657, ECO:0000269|PubMed:23620051, ECO:0000269|PubMed:23685073, ECO:0000269|PubMed:23754282, ECO:0000269|PubMed:23933751, ECO:0000269|PubMed:24660806, ECO:0000

组织特异性

Highly expressed in the brain including the substantia nigra (PubMed:19501131, PubMed:9560156). Expressed in heart, testis and skeletal muscle (PubMed:9560156). Expression is down-regulated or absent in tumor biopsies, and absent in the brain of PARK2 patients (PubMed:12719539, PubMed:14614460). Overexpression protects dopamine neurons from kainate-mediated apoptosis (PubMed:12628165). Found in serum (at protein level) (PubMed:19501131).

亚细胞定位

Cytoplasm, cytosol