PER1 O15534

昼夜节律蛋白同源物 1 (hPER1) (昼夜节律时钟蛋白 PERIOD 1) (昼夜节律起搏器蛋白 Rigui)

功能描述

功能：转录抑制因子，构成生物钟的核心组分。生物钟是一种内部计时系统，通过产生约24小时的基因表达昼夜节律来调节各种生理过程，这些节律转化为代谢和行为节律。该词源于拉丁词根“circa”（大约）和“diem”（天），作为包括代谢、睡眠、体温、血压、内分泌、免疫、心血管和肾功能在内的一系列生理功能的重要调节因子。它由两个主要部分组成：位于大脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，以及存在于几乎每个组织和器官系统中的外周时钟。中枢时钟和外周时钟均可被环境线索重置，这些线索也被称为授时因子（Zeitgebers，德语意为“时间给予者”）。中枢时钟的主要授时因子是光，光被视网膜感知并直接向SCN发出信号。中枢时钟通过神经和激素信号、体温和进食相关线索引导外周时钟，使所有时钟与外部光/暗周期同步。昼夜节律使生物体能够通过调节基因表达，在分子水平上与其环境实现时间稳态，从而每24小时产生一次蛋白表达高峰，以控制特定生理过程相对于太阳日的最活跃时间。核心时钟组分（CLOCK、NPAS2、BMAL1、BMAL2、PER1、PER2、PER3、CRY1和CRY2）的转录和翻译在节律产生中起关键作用，而翻译后修饰（PTMs）造成的延迟对于确定节律的周期（tau）很重要（tau指节律的周期，即一个完整循环的时间长度）。昼夜节律与昼/夜循环同步，而超日节律和亚日节律的周期分别短于和长于24小时。昼夜节律的紊乱会导致心血管疾病、癌症、代谢综合征和衰老的病理变化。转录/翻译反馈回路（TTFL）构成了分子生物钟机制的核心。转录因子CLOCK或NPAS2与BMAL1或BMAL2形成反馈回路的正反馈支，以异二聚体形式发挥作用，并激活在其启动子中包含E-box元件（5'-CACGTG-3'）的核心时钟基因和时钟控制基因（参与关键代谢过程）的转录。核心时钟基因：PER1/2/3和CRY1/2作为转录抑制因子形成反馈回路的负反馈支，并与CLOCK|NPAS2-BMAL1|BMAL2异二聚体相互作用，抑制其活性，从而负向调节自身的表达。该异二聚体还激活核受体NR1D1/2和RORA/B/G，它们形成第二个反馈回路，分别激活和抑制BMAL1的转录。在转录后水平调节昼夜节律靶基因的表达，但在转录水平的抑制中可能不是必需的。控制PER2蛋白的衰减。抑制CRY2，阻止其对CLOCK/BMAL1靶基因（如肾脏中的FXYD5和SCNN1A以及肝脏中的PPARA）的抑制。除了参与维持生物钟外，还在多种过程的调节中具有重要功能。通过减少BMAL1:CLOCK与糖皮质激素反应元件（GREs）的结合，参与抑制糖皮质激素受体NR3C1/GR诱导的转录活性。通过调节炎症介质（如CCL2和IL6）的释放，在调节神经炎症状态中发挥作用。在脊髓星形胶质细胞中，负向调节MAPK14/p38和MAPK8/JNK MAPK级联反应以及随后的NFkappaB激活。协调调节多个参与肾脏钠重吸收调节的基因的表达。可以以基因和组织特异性的方式作为基因表达激活因子，在肾脏中与CLOCK协作增强WNK1和SLC12A3的表达。调节毛囊周期。抑制CLOCK-BMAL1诱导的BHLHE40/DEC1转录。{ECO:0000269|PubMed:24005054}。

组织特异性

Widely expressed. Expressed in hair follicles (at protein level). Found in heart, brain, placenta, lung, liver, skeletal muscle, pancreas, kidney, spleen, thymus, prostate, testis, ovary and small intestine. Highest level in skeletal muscle.

亚细胞定位

Nucleus. Cytoplasm. Note=Nucleocytoplasmic shuttling is effected by interaction with other circadian core oscillator proteins and/or by phosphorylation. Retention of PER1 in the cytoplasm occurs through PER1-PER2 heterodimer formation. Translocate to the nucleus after phosphorylation by CSNK1D or CSNK1E. Also translocated to the nucleus by CRY1 or CRY2 (By similarity).