MAPK14 Q16539

丝裂原活化蛋白激酶14 (MAP kinase 14) (MAPK 14) (EC 2.7.11.24) (细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白) (CSAID结合蛋白) (CSBP) (MAP激酶MXI2) (MAX相互作用蛋白2) (丝裂原活化蛋白激酶p38 alpha) (MAP激酶p38 alpha) (应激激活蛋白激酶2a) (SAPK2a)

功能描述

丝氨酸/苏氨酸激酶，作为MAP激酶信号转导通路的重要组分。MAPK14是四种p38 MAPKs之一，在由胞外刺激（如促炎细胞因子或物理应激）引发的细胞反应级联中发挥重要作用，导致转录因子的直接激活。因此，p38 MAPKs磷酸化广泛的蛋白质，据估计每种激酶可能约有200至300个底物。部分靶点是下游激酶，它们通过磷酸化被激活并进一步磷酸化其他靶点。RPS6KA5/MSK1和RPS6KA4/MSK2可直接磷酸化并激活转录因子，如CREB1、ATF1、NF-kappa-B亚型RELA/NFKB3、STAT1和STAT3，但也能磷酸化组蛋白H3和核小体蛋白HMGN1 (PubMed:9687510, PubMed:9792677)。RPS6KA5/MSK1和RPS6KA4/MSK2通过诱导染色质重塑或募集转录机制，在响应应激或丝裂原刺激快速诱导即时早期基因中发挥重要作用 (PubMed:9687510, PubMed:9792677)。另一方面，另外两个激酶靶点MAPKAPK2/MK2和MAPKAPK3/MK3主要通过转录后水平控制基因表达，即通过磷酸化ZFP36 (tristetraprolin) 和ELAVL1，以及调节EEF2K（这对翻译过程中mRNA的延伸很重要）。MKNK1/MNK1和MKNK2/MNK2是另外两个被p38 MAPKs激活的激酶，它们通过磷酸化起始因子EIF4E2来调节蛋白质合成 (PubMed:11154262)。MAPK14还与酪蛋白激酶II相互作用，导致其通过自磷酸化激活并进一步磷酸化TP53/p53 (PubMed:10747897)。在细胞质中，p38 MAPK通路是蛋白质周转的重要调节者。例如，CFLAR是TNF诱导凋亡的抑制剂，其蛋白酶体介导的降解受p38 MAPK磷酸化调节。类似地，MAPK14磷酸化泛素连接酶SIAH2，调节其针对EGLN3的活性 (PubMed:17003045)。MAPK14还可能通过干扰跨膜蛋白ATG9的细胞内运输来抑制自噬的溶酶体降解途径 (PubMed:19893488)。MAPK14的另一个功能是通过涉及小GTP酶RAB5A的不同机制调节膜受体的内吞作用。此外，由炎症细胞因子和UV照射诱导的网格蛋白介导的EGFR内化依赖于MAPK14介导的EGFR本身以及RAB5A效应因子的磷酸化 (PubMed:16932740)。跨膜蛋白的胞外域脱落也受p38 MAPKs调节。响应炎症刺激，p38 MAPKs磷酸化膜相关金属蛋白酶ADAM17 (PubMed:20188673)。这种磷酸化是ADAM17介导的TGF-alpha家族配体胞外域脱落所必需的，从而导致EGFR信号传导激活和细胞增殖。另一个p38 MAPK底物是FGFR1。FGFR1可以从细胞外空间易位至靶细胞的胞质和细胞核，并调节rRNA合成和细胞生长等过程。FGFR1易位需要p38 MAPK激活。在细胞核内，许多转录因子响应不同刺激被p38 MAPKs磷酸化并激活。典型例子包括ATF1、ATF2、ATF6、ELK1、PTPRH、DDIT3、TP53/p53以及MEF2C和MEF2A (PubMed:10330143, PubMed:9430721, PubMed:9858528)。p38 MAPKs正逐渐成为基因表达的重要调节者，通过调节染色质修饰因子和重塑因子。在LPS刺激的髓系细胞中，几个参与炎症反应的基因（如IL6、IL8和IL12B）的启动子显示出p38 MAPK依赖性的组蛋白H3 'Ser-10' 磷酸化 (H3S10ph) 富集。这种磷酸化增强了隐蔽NF-kappa-B结合位点的可及性，标记启动子以增加NF-kappa-B的募集。磷酸化CDC25B和CDC25C，这是与14-3-3蛋白结合所必需的，并导致紫外线辐射后G2期阻滞的启动 (PubMed:11333986)。DNA损伤后磷酸化TIAR，将TIAR从GADD45A mRNA上释放并防止mRNA降解 (PubMed:20932473)。p38 MAPKs可能还具有非激酶依赖性作用，这被认为是由于在缺乏磷酸化的情况下与靶点结合。由OGT催化的蛋白质O-Glc-N-酰化受MAPK14调节，虽然OGT似乎不被MAPK14磷酸化，但在葡萄糖剥夺诱导的MAPK14激活后，它们的相互作用增加。这种相互作用可能通过将OGT募集到特定靶点（如神经丝H）来调节其活性，刺激其O-Glc-N-酰化。在胎儿发育中期，对于胎盘迷路层中胚胎来源血管的生长是必需的。通过调节EPO基因表达，在发育和应激诱导的红细胞生成中也发挥重要作用 (PubMed:10943842)。Isoform MXI2的激活受丝裂原和氧化应激刺激，但仅微弱磷酸化ELK1和ATF2。Isoform EXIP可能在凋亡早期发挥作用。在 'Thr-113' 磷酸化S100A9 (PubMed:15905572)。响应UV-B照射和核糖体碰撞，在MAP3K20/ZAK下游磷酸化NLRP1，促进NLRP1炎症小体激活和细胞焦亡 (PubMed:35857590)。 {ECO:0000269|PubMed:10330143, ECO:0000269|PubMed:10747897, ECO:0000269|PubMed:10943842, ECO:0000269|PubMed:11154262, ECO:0000269|PubMed:11333986, ECO:0000269|PubMed:15905572, ECO:0000269|PubMed:16932740, ECO:0000269|PubMed:17003045, ECO:0000269|PubMed:17724032, ECO:0000269|PubMed:19893488, ECO:0000269|PubMed:20188673, ECO:0000269|PubMed:20932473, ECO:0000269|PubMed:35857590, ECO:0000269|PubMed:9430721, ECO:0000269|PubMed:9687510, ECO:0000269|PubMed:9792677, ECO:0000269|PubMed:9858528}.; FUNCTION: (微生物感染) 在T细胞中被M.tuberculosis EsxA磷酸化激活，导致IFN-gamma产生受抑；磷酸化在15分钟内明显出现，并被激酶特异性抑制剂SB203580和siRNA抑制 (PubMed:21586573)。 {ECO:0000269|PubMed:21586573}.

组织特异性

Brain, heart, placenta, pancreas and skeletal muscle. Expressed to a lesser extent in lung, liver and kidney.

亚细胞定位

Cytoplasm