GSK3B P49841

糖原合酶激酶-3 beta (GSK-3 beta) (EC 2.7.11.26) (丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶GSK3B) (EC 2.7.11.1)

功能描述

组成型活性蛋白激酶，通过磷酸化并灭活糖原合酶 (GYS1 or GYS2)、EIF2B、CTNNB1/beta-catenin、APC、AXIN1、DPYSL2/CRMP2、JUN、NFATC1/NFATC、MAPT/TAU 和 MACF1，在葡萄糖稳态、Wnt信号传导以及转录因子和微管调控的激素控制中发挥负调控作用 (PubMed:11430833, PubMed:12554650, PubMed:14690523, PubMed:16484495, PubMed:1846781, PubMed:20937854, PubMed:9072970)。其大多数底物需要预磷酸化 (PubMed:11430833, PubMed:16484495)。在骨骼肌中，通过磷酸化并抑制GYS1活性从而抑制糖原合成，参与胰岛素对糖原合成的调节 (PubMed:8397507)。也可能通过调节转录因子的激活来介导胰岛素抵抗的发展 (PubMed:8397507)。通过与糖原合酶相同的方式控制起始因子2B (EIF2BE/EIF2B5) 的活性来调节蛋白质合成 (PubMed:8397507)。在Wnt信号通路中，GSK3B与APC、AXIN1和CTNNB1/beta-catenin形成多聚复合物，并磷酸化CTNNB1的N端，导致其经泛素/蛋白酶体介导的降解 (PubMed:12554650)。磷酸化JUN邻近DNA结合域的位点，从而降低其对DNA的亲和力 (PubMed:1846781)。磷酸化NFATC1/NFATC保守的丝氨酸残基，促进NFATC1/NFATC核输出，关闭NFATC1/NFATC基因调控，从而拮抗钙调磷酸酶的作用 (PubMed:9072970)。磷酸化MAPT/TAU的'Thr-548'，显著降低MAPT/TAU结合和稳定微管的能力 (PubMed:14690523)。MAPT/TAU是阿尔茨海默病神经原纤维缠结的主要成分 (PubMed:14690523)。在ERBB2依赖的细胞皮层微管稳定中起重要作用 (PubMed:20937854)。磷酸化MACF1，抑制其与微管的结合，这对于其在隆突干细胞迁移和皮肤伤口修复中的作用至关重要 (By similarity)。可能在转录水平调节NF-kappa-B (NFKB1)，并且是NF-kappa-B介导的TNF (TNF/TNFA) 抗凋亡反应所必需的 (By similarity)。负调控胰腺β细胞的复制，导致细胞凋亡、β细胞缺失和糖尿病 (By similarity)。通过磷酸化抗凋亡蛋白MCL1，可能控制生长因子剥夺引起的细胞凋亡 (By similarity)。在乳腺癌细胞中磷酸化MUC1，降低MUC1与CTNNB1/beta-catenin的相互作用 (PubMed:9819408)。对于神经元极性的建立和轴突生长是必需的 (PubMed:20067585)。磷酸化MARK2，导致其活性受抑 (By similarity)。磷酸化SIK1的'Thr-182'，从而维持其活性 (PubMed:18348280)。磷酸化ZC3HAV1从而增强其抗病毒活性 (PubMed:22514281)。磷酸化SNAI1，导致其泛素化和蛋白酶体降解 (PubMed:15448698, PubMed:15647282, PubMed:25827072, PubMed:29059170)。在T细胞激活时磷酸化SFPQ的'Thr-687' (PubMed:20932480)。磷酸化NR1D1的'Ser-55'和'Ser-59'并通过保护其免受蛋白酶体降解来稳定它。通过磷酸化包括BMAL1、CLOCK和PER2在内的主要时钟成分来调节生物钟 (PubMed:19946213, PubMed:28903391)。磷酸化FBXL2的'Thr-404'并使其准备好被SCF(FBXO3)复合物泛素化及蛋白酶体降解 (By similarity)。磷酸化CLOCK的'Ser-427'并靶向其进行蛋白酶体降解 (PubMed:19946213)。磷酸化BMAL1的'Ser-17'和'Ser-21'并使其准备好进行泛素化和蛋白酶体降解 (PubMed:28903391)。磷酸化OGT的'Ser-3'或'Ser-4'，正向调节其活性。磷酸化神经母细胞瘤细胞中的MYCN，这可能促进其降解 (PubMed:24391509)。调节海马长时程增强以及BMAL1和PER2表达的昼夜节律性 (By similarity)。作为自噬的调节因子，在饥饿条件下介导KAT5/TIP60的磷酸化，激活KAT5/TIP60乙酰转移酶活性并促进关键自噬调节因子（如ULK1和RUBCNL/Pacer）的乙酰化 (PubMed:30704899)。通过死亡结构域受体负调控外源性凋亡信号通路。促进在死亡受体（包括TNFRSF10B）处形成由DDX3X、BRIC2和GSK3B组成的抗凋亡复合物。这种抗凋亡功能对弱凋亡信号最有效，并可被更强的刺激所克服 (PubMed:18846110)。磷酸化E2F1，促进E2F1与USP11之间的相互作用，稳定E2F1并促进其活性 (PubMed:17050006, PubMed:28992046)。响应内质网应激磷酸化mTORC2复合物组分RICTOR的'Ser-1235'，从而抑制mTORC2 (PubMed:21343617)。磷酸化mTORC2复合物组分RICTOR的'Thr-1695'，促进FBXW7介导的RICTOR泛素化及随后的降解 (PubMed:25897075)。磷酸化FXR1，促进SCF(FBXO4)复合物对FXR1的泛素化及其经蛋白酶体的降解 (By similarity)。磷酸化白细胞介素-22受体亚基IL22RA1，防止其蛋白酶体降解 (By similarity)。磷酸化并抑制CTPS1的CTP合酶和蛋白质天冬酰胺脱酰胺酶活性 (PubMed:17681942)。磷酸化DSP C端尾部的多个连续丝氨酸残基，促进其募集到发育中的桥粒细胞-细胞连接处 (PubMed:25733715)。 {ECO:0000250|UniProtKB:P18266, ECO:0000250|UniProtKB:Q9WV60, ECO:0000269|PubMed:11430833, ECO:0000269|PubMed:12554650, ECO:0000269|PubMed:14690523, ECO:0000269|PubMed:15448698, ECO:0000269|PubMed:15647282, ECO:0000269|PubMed:16484495, ECO:0000269|PubMed:17050006, ECO:0000269|PubMed:17681942, ECO:0000269|PubMed:18348280, ECO:0000269|PubMed:1846781, ECO:0000269|PubMed:18846110, ECO:0000269|PubMed:19946213, ECO:0000269|PubMed:20067585, ECO:0000269|PubMed:20932480, ECO:0000269|PubMed:20937854, ECO:0000269|PubMed:21343617, ECO:0000269|PubMed:22514281, ECO:0000269|PubMed:24391509, ECO:0000269|PubMed:25733715, ECO:0000269|PubMed:25827072, ECO:0000269|PubMed:25897075, ECO:0000269|PubMed:28903391, ECO:0000269|PubMed:28992046, ECO:0000269|PubMed:29059170, ECO:0000269|PubMed:30704899, ECO:0000269|PubMed:8397507, ECO:0000269|PubMed:9072970, ECO:0000269|PubMed:9819408}.

组织特异性

Expressed in testis, thymus, prostate and ovary and weakly expressed in lung, brain and kidney. Colocalizes with EIF2AK2/PKR and TAU in the Alzheimer disease (AD) brain.

亚细胞定位

Cytoplasm