BMAL1 O00327

芳香烃受体核易位子样蛋白1 (芳香烃受体核易位子样蛋白1) (碱性螺旋-环-螺旋-PAS蛋白MOP3) (脑和肌肉ARNT样蛋白1) (E类碱性螺旋-环-螺旋蛋白5) (bHLHe5) (PAS蛋白成员3) (含PAS结构域蛋白3) (bHLH-PAS蛋白JAP3)

功能描述

转录激活因子，构成生物钟的核心组分。生物钟是一种内部计时系统，通过产生约24小时的基因表达昼夜节律来调节各种生理过程，这些节律转化为代谢和行为节律。该词源于拉丁词根“circa”（约）和“diem”（日），作为包括代谢、睡眠、体温、血压、内分泌、免疫、心血管和肾功能在内的广泛生理功能的重要调节因子。它由两个主要部分组成：位于大脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，以及存在于几乎每个组织和器官系统中的外周时钟。中枢时钟和外周时钟均可被环境线索重置，这些线索也被称为授时因子（Zeitgebers，德语意为“时间给予者”）。中枢时钟的主要授时因子是光，它被视网膜感知并直接向SCN发出信号。中枢时钟通过神经和激素信号、体温和进食相关线索引导外周时钟，使所有时钟与外部光/暗周期同步。昼夜节律使生物体能够在分子水平上通过调节基因表达与其环境实现时间稳态，每24小时产生一次蛋白表达高峰，以控制特定生理过程相对于太阳日的最活跃时间。核心时钟组分（CLOCK、NPAS2、BMAL1、BMAL2、PER1、PER2、PER3、CRY1和CRY2）的转录和翻译在节律产生中起关键作用，而翻译后修饰（PTMs）造成的延迟对于确定节律的周期（tau）很重要（tau指节律的周期，即一个完整循环的时间长度）。昼夜节律与日/夜周期同步，而超日节律和次日节律的周期分别短于和长于24小时。昼夜节律的紊乱会导致心血管疾病、癌症、代谢综合征和衰老的病理变化。转录/翻译反馈回路（TTFL）构成了分子生物钟机制的核心。转录因子CLOCK或NPAS2与BMAL1或BMAL2形成反馈回路的正臂，以异二聚体形式发挥作用，并激活启动子中包含E-box元件（5'-CACGTG-3'）的核心时钟基因和时钟控制基因（参与关键代谢过程）的转录。核心时钟基因：PER1/2/3和CRY1/2作为转录抑制因子，形成反馈回路的负臂，与CLOCK|NPAS2-BMAL1|BMAL2异二聚体相互作用，抑制其活性，从而负向调节自身的表达。该异二聚体还激活核受体NR1D1/2和RORA/B/G，它们形成第二个反馈回路，分别激活和抑制BMAL1的转录。BMAL1通过经典Wnt信号通路基因的转录控制，正向调节肌生成并负向调节脂肪生成。在正常胰腺β细胞功能中发挥作用；通过调节抗氧化基因NFE2L2/NRF2及其靶基因SESN2、PRDX3、CCLC和CCLM来调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌。负向调节mTORC1信号通路；调节MTOR和DEPTOR的表达。控制Ly6C炎性单核细胞的昼夜振荡；PRC2复合物的节律性招募赋予趋化因子表达昼夜变化，这对于维持Ly6C单核细胞节律是必需的。调节卵巢中HSD3B2、STAR、PTGS2、CYP11A1、CYP19A1和LHCGR的表达以及涉及毛发生长的基因。通过调节神经干细胞/祖细胞（NSPCs）及时进入细胞周期和细胞周期退出前的细胞分裂次数，在成年海马神经发生中发挥重要作用。调节CIART和KLF11的昼夜表达。CLOCK-BMAL1异二聚体调节SERPINE1/PAI1、VWF、B3、CCRN4L/NOC、NAMPT、DBP、MYOD1、PPARGC1A、PPARGC1B、SIRT1、GYS2、F7、NGFR、GNRHR、BHLHE40/DEC1、ATF4、MTA1、KLF10的昼夜表达，以及参与葡萄糖和脂质代谢的基因。促进节律性染色质开放，调节其他转录因子的DNA可及性。NPAS2-BMAL1异二聚体正向调节MAOA、F7和LDHA的表达，并通过调节视网膜中腺苷酸环化酶1型（ADCY1）的节律性表达来调节白天对比敏感度的昼夜节律。CLOCK-BMAL1异二聚体的首选结合基序是5'-CACGTGA-3'，其中包含位于经典6核苷酸E-box序列3'端的侧翼腺嘌呤核苷酸（PubMed:23229515）。CLOCK特异性结合半位点5'-CAC-3'，而BMAL1结合半位点5'-GTGA-3'（PubMed:23229515）。CLOCK-BMAL1异二聚体还识别非经典E-box基序5'-AACGTGA-3'和5'-CATGTGA-3'（PubMed:23229515）。对于CLOCK与ASS1的节律性相互作用至关重要，并在正向调节CLOCK介导的ASS1乙酰化中起关键作用（PubMed:28985504）。通过以PKM2依赖性方式限制巨噬细胞中免疫检查点蛋白CD274的表达，在抵御致死性败血症中发挥作用（By similarity）。通过转录激活促进甘油三酯合成（DGAT2）和代谢效率（COQ10B）的基因，调节骨骼肌代谢的昼夜节律（By similarity）。 {ECO:0000250|UniProtKB:Q9WTL8, ECO:0000269|PubMed:11441146, ECO:0000269|PubMed:12738229, ECO:0000269|PubMed:18587630, ECO:0000269|PubMed:23785138, ECO:0000269|PubMed:23955654, ECO:0000269|PubMed:24005054, ECO:0000269|PubMed:28985504}.; FUNCTION: (Microbial infection) 可能在肺上皮细胞中通过ACE2和干扰素刺激基因表达的转录后调节，调节SARS冠状病毒-2/SARS-CoV-2的进入和复制。 {ECO:0000269|PubMed:34545347}.

组织特异性

Hair follicles (at protein level). Highly expressed in the adult brain, skeletal muscle and heart.

亚细胞定位

Nucleus